1236 թվականից Հայաստանը մոնղոլական տիրապետության ներքո էր, իսկ 13-րդ դարի կեսից մտավ Իրանում հաստատված Իլխանների պետության կազմի մեջ։ Մոնղոլները պահանջում էին հնազանդություն, զորք և հարկեր. 1254 թվականի մարդահամարից հետո հարկային բեռը խիստ ծանրացավ։ Միևնույն ժամանակ հայ իշխանների մի մասը՝ Զաքարյանները, Օրբելյանները, Պռոշյանները, ծառայելով խաներին, պահպանեց իր տիրույթները, իսկ վաճառականներն օգտվեցին մոնղոլական աշխարհով անցնող առևտրական ճանապարհներից։ 13-րդ դարի վերջին Իլխաններն ընդունեցին իսլամ, քրիստոնյաների դրությունն աստիճանաբար վատթարացավ, իսկ 1335 թվականից հետո պետությունը մասնատվեց։
14-րդ դարի վերջին Հայաստանը դարձավ Լենկթեմուրի արշավանքների թատերաբեմ։ 1386–1403 թվականներին նրա զորքերը մի քանի անգամ անցան Հայկական լեռնաշխարհով, ավերեցին քաղաքներ ու գյուղեր, շատերին սպանեցին կամ գերի տարան։ Այս աղետները նկարագրել է ժամանակակից պատմիչ Թովմա Մեծոփեցին։ Լենկթեմուրի մահից հետո երկիրն անցավ թուրքմենական ցեղային միությունների՝ նախ Կարա-Կոյունլուների, ապա Ակ-Կոյունլուների իշխանության ներքո։ Այս ժամանակ էլ որոշ հայ իշխաններ և վաճառականներ պահպանում էին ազդեցություն, բայց պատերազմներն ու ավարառությունները շարունակում էին ամայացնել երկիրը։
Դժվարին այս դարերում մշակութային կյանքը կենտրոնացավ վանքերում։ 13–14-րդ դարերում Վայոց ձորի Գլաձորի և Սյունիքի Տաթևի համալսարաններում դասավանդվում էին աստվածաբանություն, փիլիսոփայություն և քերականություն. Տաթևում գործում էր նշանավոր վարդապետ Գրիգոր Տաթևացին (1346–1409)։ Վասպուրականում և Վանա լճի ավազանում շարունակվում էին ձեռագրերի ընդօրինակումն ու մանրանկարչությունը։ 1441 թվականին Վաղարշապատում գումարված ժողովը Ամենայն հայոց կաթողիկոսության աթոռը Սսից վերադարձրեց Էջմիածին, որտեղ այն գտնվում է մինչ օրս, իսկ Սսում շարունակեց գործել Կիլիկիայի կաթողիկոսությունը։ 15-րդ դարում Կոստանդնուպոլսում ապրող բժիշկ Ամիրդովլաթ Ամասիացին գրեց «Անգիտաց անպետ» դեղագիտական բառարանը։
16-րդ դարի սկզբին Իրանում հաստատվեց Սեֆյան պետությունը, իսկ արևմուտքից ընդարձակվում էր Օսմանյան կայսրությունը։ Երկու տերությունների երկարատև պատերազմների գլխավոր թատերաբեմերից մեկը դարձավ Հայաստանը։ 1555 թվականի Ամասիայի հաշտությամբ երկիրը բաժանվեց. արևմտյան մասը մնաց Օսմանյան կայսրությանը, արևելյան մասը՝ Սեֆյան Իրանին։ Նոր պատերազմներից հետո 1639 թվականին Զոհաբի (Կասրե Շիրինի) պայմանագիրն ամրագրեց մոտավորապես նույն սահմանը, որը մեծ մասամբ պահպանվեց հետագա դարերում։ Արևելյան Հայաստանում Երևանը դարձավ պարսկական բեկլարբեկության կենտրոն, իսկ Արցախի և Սյունիքի լեռներում հայ մելիքները պահպանում էին տեղական իշխանություն։
1603–1605 թվականների պատերազմի ժամանակ Շահ Աբբաս Ա-ն, նահանջելով օսմանյան զորքի առջևից, կիրառեց «այրված հողի» մարտավարություն։ 1604 թվականին նա հրամայեց բռնի տեղահանել Արարատյան դաշտի, Նախիջևանի և հարակից գավառների բնակիչներին, հիմնականում հայերին, որպեսզի թշնամին երկրում ոչինչ չգտնի։ Արաքսն անցնելիս և երկար ճանապարհին բազմաթիվ մարդիկ զոհվեցին։ Տեղահանվածների թիվն աղբյուրներում և ուսումնասիրություններում տարբեր կերպ է գնահատվում։ Այս իրադարձությունները մանրամասն նկարագրել է 17-րդ դարի պատմիչ Առաքել Դավրիժեցին։
Ջուղայի բնակիչները վերաբնակեցվեցին Սեֆյանների մայրաքաղաք Սպահանի (Իսֆահան) մոտ, որտեղ 1605 թվականին հիմնվեց Նոր Ջուղան։ Շահը նրանց տվեց որոշակի արտոնություններ, և ջուղայեցի վաճառականները ստեղծեցին ընդարձակ առևտրական ցանց, որը մետաքսի առևտրով կապում էր Իրանը Հնդկաստանին, Ռուսաստանին, Վենետիկին և Ամստերդամին։ Նոր Ջուղայում կառուցվեցին Սուրբ Բեթղեհեմ եկեղեցին և Ամենափրկիչ վանքը, որոնց որմնանկարներում համադրված են հայկական, պարսկական և եվրոպական արվեստի տարրեր, իսկ 17-րդ դարի 30-ական թվականներին այստեղ գործեց Իրանի առաջին տպարանը։ Հին Ջուղայի գերեզմանատան հազարավոր խաչքարերը, որոնց մեծ մասը ստեղծվել էր 15–16-րդ դարերում, ոչնչացվեցին 1998–2006 թվականներին։
Այս դարերում հայերի զգալի մասն ապրում էր հայրենիքից դուրս՝ Կոստանդնուպոլսում, Ղրիմում, Լեհաստանում, Իտալիայում և Արևելքի առևտրական քաղաքներում։ Հենց սփյուռքում ծնվեց հայկական տպագրությունը. 1512 թվականին Վենետիկում Հակոբ Մեղապարտը հրատարակեց առաջին հայերեն տպագիր գիրքը՝ «Ուրբաթագիրքը»։ 16-րդ դարի երկրորդ կեսին Աբգար Թոխաթեցին գրքեր տպագրեց Վենետիկում և Կոստանդնուպոլսում, իսկ 1666–1668 թվականներին Ամստերդամում Ոսկան Երևանցին լույս ընծայեց հայերեն առաջին տպագիր Աստվածաշունչը։ 17-րդ դարի վերջին հայ առաջնորդները սկսեցին ծրագրել օտար տիրապետությունից ազատվելու ուղիներ. 1677 թվականին Էջմիածնում Հակոբ Ջուղայեցի կաթողիկոսի նախաձեռնությամբ տեղի ունեցավ գաղտնի խորհրդակցություն, որով սկիզբ առան ազատագրական նոր ծրագրերը։
