Սելջուկյան ներխուժումներից հետո հայ իշխաններն ու նրանց հետ գաղթած բնակիչները հաստատվեցին Միջերկրական ծովի հյուսիսարևելյան ափին՝ Կիլիկիայում և հարակից շրջաններում, որտեղ հայեր ապրում էին դեռ ավելի վաղ ժամանակներից։ Ավանդաբար 1080 թվականը համարվում է այն տարին, երբ իշխան Ռուբենը Տավրոսի լեռներում հիմնեց իր տիրույթը։ Նրա հաջորդները՝ Ռուբինյանները, Վահկայի և Պարձրբերդի լեռնային ամրոցներից աստիճանաբար իջան դաշտավայր և տիրեցին Անարզաբային, Մամեստիային և Տարսոնին (Թարսուս)։ Այսպես ձևավորվեց իշխանություն, որը գրեթե երեք դար եղավ հայոց պետականության կենտրոնը։
1097–1098 թվականներին Կիլիկիայով և Եփրատի շրջաններով անցան Առաջին խաչակրաց արշավանքի զորքերը։ Հայ իշխանները նրանց տրամադրեցին պարեն, ուղեցույցներ և զինվորներ, իսկ Եդեսիայի (Ուրֆա) հայ կառավարիչ Թորոսը որդեգրեց խաչակիր Բալդուինին, որը շուտով դարձավ Եդեսիայի կոմսության տերը։ Հաջորդ դարում հայերն ու Արևմուտքից եկած ֆրանկները մերթ դաշնակցում էին, մերթ բախվում, իսկ ազնվական տների միջև կնքվեցին բազմաթիվ ամուսնություններ։ Բյուզանդիան նույնպես ձգտում էր վերահսկել Կիլիկիան. 1137 թվականին Հովհաննես Կոմնենոս կայսրը գերեց իշխան Լևոնին, որը մահացավ Կոստանդնուպոլսում, սակայն նրա որդի Թորոսը շուտով վերականգնեց Ռուբինյանների իշխանությունը։
Իշխանությունն իր գագաթնակետին հասավ Լևոն Մեծագործի օրոք, որը կառավարում էր 1187 թվականից։ Ճկուն դիվանագիտությամբ նա ճանաչում ստացավ Սրբազան Հռոմեական կայսրից և Հռոմի պապից, ինչպես նաև Բյուզանդիայից։ 1198 թվականի հունվարի 6-ին Տարսոնում նա թագադրվեց որպես Հայոց թագավոր Լևոն Ա։ Որոշ աղբյուրներ թագադրման վայր են նշում Սիսը (Կոզան), իսկ տարի՝ 1199-ը։ Լևոն Ա-ն (1198–1219) կազմակերպեց պետությունը ժամանակի եվրոպական օրինակով, պալատական պաշտոններին տվեց նաև ֆրանկական անվանումներ, առևտրական արտոնություններ շնորհեց Վենետիկի և Գենուայի վաճառականներին և Սիսը դարձրեց մայրաքաղաք։
Լևոն Ա-ի մահից հետո գահը ժառանգեց նրա դուստր Զաբելը, որի երկրորդ ամուսինը՝ Հեթում Ա-ն (1226–1270), հիմք դրեց Հեթումյանների արքայատանը։ 13-րդ դարի կեսին, երբ մոնղոլները դարձան Մերձավոր Արևելքի գլխավոր ուժը, Հեթում Ա-ն ընտրեց նրանց հետ դաշինքի ճանապարհը։ Նրա եղբայր Սմբատ Սպարապետը 1247–1250 թվականներին մեկնեց մոնղոլների մայրաքաղաք, իսկ 1254 թվականին ինքը՝ Հեթումը, այցելեց Կարակորում՝ Մանգու խանին։ Դաշինքը որոշ ժամանակ պաշտպանություն ապահովեց, բայց Կիլիկիան դարձրեց Եգիպտոսի մամլուքների թշնամին։ 1266 թվականին մամլուքյան զորքը Մառիի ճակատամարտում հաղթեց հայերին, ավերեց Սիսը և այլ քաղաքներ, իսկ թագաժառանգ Լևոնը գերի տարվեց։
Կիլիկիան միջնադարյան առևտրի կարևոր հանգույց էր։ Այաս (Յումուրթալըք) նավահանգստով անցնում էին Ասիայից Եվրոպա տանող ճանապարհները, այստեղ գործում էին իտալական և ֆրանսիական վաճառականների կայաններ, և 1271 թվականին այստեղով անցավ Մարկո Պոլոն։ Արքաները օտար վաճառականներին տալիս էին արտոնագրեր, ինչպես Օշին թագավորի 1307 թվականի հրովարտակը Մոնպելյեի վաճառականներին, իսկ երկրում հատվում էին հայերեն մակագրությամբ արծաթե և պղնձե դրամներ։ Ծաղկում էր նաև մշակույթը. կաթողիկոս Ներսես Շնորհալին (1102–1173) գրեց հոգևոր երգեր և բանաստեղծություններ, Մխիթար Հերացին՝ բժշկական աշխատություններ, Սմբատ Սպարապետը կազմեց դատաստանագիրք և տարեգրություն։ Հռոմկլայի կաթողիկոսական նստավայրում աշխատում էր մանրանկարիչ Թորոս Ռոսլինը, որի 1256–1268 թվականների ձեռագրերը համարվում են հայկական գրքարվեստի գլուխգործոցներ։
13-րդ դարի վերջից Կիլիկիայի դրությունը ծանրացավ։ Իլխաններն ընդունեցին իսլամ, և մոնղոլական աջակցությունը թուլացավ, թեև Հեթում Բ-ն և նրա հաջորդները փորձում էին պահպանել դաշինքը։ 1292 թվականին մամլուքները գրավեցին Հռոմկլան, և կաթողիկոսությունը տեղափոխվեց Սիս։ Արևմուտքից օգնություն ակնկալելով՝ արքունիքը մերձեցում էր որոնում Հռոմի կաթոլիկ եկեղեցու հետ, սակայն Սսի (1307) և Ադանայի (1316) ժողովների որոշումները պառակտում առաջացրին հոգևորականության և հասարակության մեջ, իսկ ռազմական օգնությունն այդպես էլ չեկավ։ 1342 թվականից գահն անցավ Կիպրոսի Լուսինյանների տոհմի հետ կապված արքաներին։ 1375 թվականին մամլուքները գրավեցին Սիսը, և վերջին թագավոր Լևոն Ե-ն գերի տարվեց Կահիրե։
Մի քանի տարի գերության մեջ անցկացնելուց հետո Լևոն Ե-ն ազատվեց, Եվրոպայի արքունիքներում աջակցություն որոնեց թագավորությունը վերականգնելու համար և 1393 թվականին մահացավ Փարիզում։ Նրա տապանաքարն այժմ գտնվում է Սեն-Դենիի բազիլիկում՝ Ֆրանսիայի թագավորների դամբարանների կողքին։ Կիլիկիայի անկումից հետո այնտեղ մնացած հայերը շարունակեցին ապրել Սսում, Զեյթունում և լեռնային այլ բնակավայրերում, իսկ Կիլիկիայի կաթողիկոսությունը գոյատևում է մինչ օրս՝ այժմ Լիբանանի Անթիլիասում։ Կիլիկյան թագավորությունը հայոց վերջին միջնադարյան թագավորությունն էր, իսկ նրա գրականությունը, մանրանկարչությունը և օրենսդրությունը խոր հետք թողեցին հայ մշակույթում։
