À partir de 1236, l'Arménie fut sous domination mongole et, dès le milieu du XIIIe siècle, elle fit partie de l'État des Ilkhans établi en Iran. Les Mongols exigeaient soumission, troupes et impôts ; après le recensement de 1254, la charge fiscale devint très lourde. En même temps, une partie des princes arméniens — les Zakarian, les Orbélian, les Prochian — conserva ses domaines en servant les khans, et les marchands profitèrent des routes commerciales qui traversaient le monde mongol. À la fin du XIIIe siècle, les Ilkhans adoptèrent l'islam, la situation des chrétiens se dégrada peu à peu et, après 1335, l'État se morcela.
À la fin du XIVe siècle, l'Arménie devint le théâtre des campagnes de Timour (Tamerlan). Entre 1386 et 1403, ses armées traversèrent à plusieurs reprises le haut-plateau arménien, détruisant villes et villages, tuant ou réduisant en captivité de nombreux habitants. Ces calamités furent décrites par le chroniqueur contemporain Tovma Metsopétsi. Après la mort de Timour, le pays passa sous la domination des confédérations tribales turkmènes, d'abord des Kara Koyunlu, puis des Ak Koyunlu. Certains princes et marchands arméniens conservaient encore de l'influence, mais les guerres et les pillages continuaient de dépeupler le pays.
En ces siècles difficiles, la vie culturelle se concentra dans les monastères. Aux XIIIe et XIVe siècles, on enseignait la théologie, la philosophie et la grammaire dans les universités de Gladzor, au Vayots Dzor, et de Tatev, au Syunik ; à Tatev œuvra le célèbre maître Grigor Tatévatsi (1346–1409). Au Vaspourakan et autour du lac de Van se poursuivaient la copie et l'enluminure des manuscrits. En 1441, un concile réuni à Vagharchapat ramena de Sis à Etchmiadzine le siège du catholicos de tous les Arméniens, où il se trouve encore aujourd'hui, tandis que le catholicossat de Cilicie continuait d'exister à Sis. Au XVe siècle, le médecin Amirdovlat Amassiatsi, qui vivait à Constantinople (Istanbul), rédigea le dictionnaire pharmacologique Inutile aux ignorants.
Au début du XVIe siècle, l'État safavide s'établit en Iran, tandis que l'Empire ottoman s'étendait à l'ouest. L'Arménie devint l'un des principaux théâtres des longues guerres entre les deux puissances. La paix d'Amasya de 1555 partagea le pays : la partie occidentale resta à l'Empire ottoman, la partie orientale à l'Iran safavide. Après de nouvelles guerres, le traité de Zuhab (Qasr-e Chirin), en 1639, confirma à peu près la même frontière, qui se maintint en grande partie durant les siècles suivants. En Arménie orientale, Erevan devint le centre d'une province persane gouvernée par un beglarbeg, tandis que dans les montagnes de l'Artsakh et du Syunik les méliks arméniens conservaient un pouvoir local.
Pendant la guerre de 1603–1605, le chah Abbas Ier, battant en retraite devant l'armée ottomane, pratiqua la politique de la terre brûlée. En 1604, il ordonna la déportation forcée des habitants de la plaine de l'Ararat, du Nakhitchevan (Nakhtchivan) et des districts voisins, en majorité arméniens, afin que l'ennemi ne trouve rien dans le pays. Beaucoup moururent en traversant l'Araxe et sur la longue route. Le nombre des déportés est évalué de manière différente selon les sources et les études. Ces événements furent décrits en détail par l'historien du XVIIe siècle Arakel de Tabriz (Davrijétsi).
Les habitants de Djoulfa furent réinstallés près d'Ispahan, capitale des Safavides, où fut fondée en 1605 la Nouvelle-Djoulfa. Le chah leur accorda certains privilèges, et les marchands de Djoulfa constituèrent un vaste réseau commercial qui, par le commerce de la soie, reliait l'Iran à l'Inde, à la Russie, à Venise et à Amsterdam. À la Nouvelle-Djoulfa furent construites l'église de Bethléem et la cathédrale du Saint-Sauveur (Vank), dont les peintures murales associent des éléments des arts arménien, persan et européen, et dans les années 1630 y fonctionna la première imprimerie d'Iran. Les milliers de khatchkars du cimetière de la Vieille Djougha (Djoulfa), sculptés pour la plupart aux XVe et XVIe siècles, ont été détruits entre 1998 et 2006.
Durant ces siècles, une part considérable du peuple arménien vivait hors de la patrie : à Constantinople, en Crimée, en Pologne, en Italie et dans les villes marchandes de l'Orient. C'est dans la diaspora que naquit l'imprimerie arménienne : en 1512, à Venise, Hakob Meghapart publia le premier livre imprimé en arménien, le Livre du vendredi (Ourbatagirk). Dans la seconde moitié du XVIe siècle, Abgar Tokhatetsi imprima des livres à Venise et à Constantinople, et en 1666–1668, à Amsterdam, Voskan Erevantsi publia la première Bible imprimée en arménien. À la fin du XVIIe siècle, les dirigeants arméniens commencèrent à envisager les moyens de se libérer de la domination étrangère : en 1677, une réunion secrète se tint à Etchmiadzine à l'initiative du catholicos Hakob Djoughayetsi, ouvrant la voie à de nouveaux projets de libération.
