428 թվականին հայ նախարարների մի մասը դիմեց Պարսից արքա Վռամ Ե-ին՝ խնդրելով գահընկեց անել Արշակունիների վերջին թագավոր Արտաշեսին։ Սասանյան արքունիքն օգտվեց առիթից. թագավորությունը վերացվեց, և Արևելյան Հայաստանը դարձավ Պարսկաստանի նահանգ, որը Դվին քաղաքից կառավարում էր արքայից արքայի նշանակած մարզպանը։ Հայաստանի արևմտյան մասը 387 թվականի բաժանումից հետո արդեն գտնվում էր Բյուզանդիայի իշխանության ներքո։ Այսպես սկսվեց մոտ երկու դար տևած շրջանը, որը պատմագրության մեջ կոչվում է մարզպանություն։
Մարզպանական Հայաստանը լիովին չկորցրեց ինքնակառավարումը։ Նախարարական տները պահպանեցին իրենց կալվածքներն ու զորքերը, հայկական հեծելազորը ծառայում էր պարսից բանակում, իսկ սպարապետի՝ զորքի գլխավոր հրամանատարի պաշտոնը շարունակում էին զբաղեցնել Մամիկոնյանները։ Երբեմն մարզպան էր նշանակվում հենց հայ իշխան, ինչպես Վասակ Սյունին 440-ական թվականներին։ Սակայն հարկերը ծանր էին, և երկրի ճակատագիրը մեծապես կախված էր Տիզբոնի արքունիքի քաղաքականությունից։
Հազկերտ Բ արքան (439–457) ձգտում էր կայսրության տարբեր ժողովուրդներին միավորել զրադաշտական կրոնի շուրջ։ Մոտ 449 թվականին արքունիքի բարձրաստիճան պաշտոնյա Միհրներսեհը հրովարտակով հայերից պահանջեց ընդունել այդ կրոնը։ Աշխարհիկ և հոգևոր առաջնորդների ժողովը Արտաշատում մերժեց պահանջը և պատասխան նամակում հայտարարեց, որ քրիստոնեական հավատից չի հրաժարվի։ Տիզբոն կանչված նախարարներն արտաքուստ ենթարկվեցին արքային, սակայն երբ վերադարձան մոգերի ուղեկցությամբ, երկրում բռնկվեց ապստամբություն։ 450 թվականին շարժման գլուխ կանգնեց սպարապետ Վարդան Մամիկոնյանը։ Մարզպան Վասակ Սյունին սկզբում միացավ ապստամբներին, ապա անցավ պարսիկների կողմը։ Պատմիչ Եղիշեն նրան ներկայացնում է որպես դավաճան, իսկ ժամանակակից որոշ պատմաբաններ նրա քայլերը բացատրում են նաև քաղաքական հաշվարկով և իր տիրույթներն ու ընտանիքը փրկելու ձգտումով։
451 թվականի մայիսին Արտազ գավառի Ավարայրի դաշտում, այժմյան Իրանի հյուսիս-արևմուտքում, հայկական զորքը ճակատամարտ տվեց պարսկական բանակին, որն ուներ նաև մարտական փղեր։ Ուժերն անհավասար էին. Եղիշեի վկայությամբ՝ զոհվեցին Վարդանը, ութ այլ զորավարներ և 1036 հայ մարտիկ։ Ռազմական առումով ճակատամարտը պարտություն էր, սակայն դիմադրությունը շարունակվեց լեռնային բերդերում, և պարսից արքունիքը, համոզվելով երկրի համառության մեջ, աստիճանաբար հրաժարվեց կրոնը բռնի պարտադրելուց։ Կաթողիկոս Հովսեփը, Ղևոնդ երեցը և այլ հոգևորականներ աքսորվեցին Պարսկաստան և այնտեղ նահատակվեցին։ Հայ եկեղեցին ամեն տարի տոնում է Վարդանանց և Ղևոնդյանց հիշատակը, իսկ Ավարայրը դարձավ հավատի և ինքնության պաշտպանության խորհրդանիշ։ Այս իրադարձությունները մեզ հայտնի են հիմնականում Եղիշեի և Ղազար Փարպեցու երկերից։
Ավարայրի արձագանքը հասավ նաև հարևան երկրներ։ Վարդանի դուստր Շուշանիկը, որն ամուսնացած էր Քարթլիի (Վրաստանի) իշխան Վարսքենի հետ, հրաժարվեց հետևել ամուսնուն, երբ վերջինս ընդունեց զրադաշտականությունը, և մոտ 475 թվականին մահացավ բանտարկության մեջ։ Նրա վարքը՝ «Շուշանիկի նահատակությունը», համարվում է վրացական գրականության հնագույն պահպանված երկերից մեկը, իսկ ինքը սրբացված է թե՛ հայկական, թե՛ վրացական եկեղեցիներում։
481 թվականին նոր ապստամբություն սկսվեց Վարդանի եղբորորդի Վահան Մամիկոնյանի գլխավորությամբ, որը համընկավ Վրաստանում բռնկված ապստամբության հետ։ Մի քանի տարի տևած պայքարից հետո, երբ Պերոզ արքան 484 թվականին զոհվեց հեփթաղների դեմ պատերազմում, նրա հաջորդ Վաղարշը կնքեց Նվարսակի պայմանագիրը։ Այն ճանաչում էր հայերի կրոնական ազատությունը, վերացնում էր Հայաստանում կառուցված կրակատները և սահմանում, որ պաշտոնները տրվեն ըստ արժանիքի, այլ ոչ թե կրոնական պատկանելության։ Շուտով Վահան Մամիկոնյանը նշանակվեց Հայաստանի մարզպան։ Այսպիսով, այն, ինչ չհաջողվեց 451 թվականին զենքով, երեք տասնամյակ անց ձեռք բերվեց համառ դիմադրությամբ և բանակցություններով։
Այս շրջանում ձևավորվեց նաև Հայ եկեղեցու դավանական դիրքորոշումը։ 451 թվականին գումարված Քաղկեդոնի տիեզերական ժողովին հայ եպիսկոպոսները չէին մասնակցել։ Դվինի առաջին (506) և հատկապես երկրորդ (554) ժողովները մերժեցին Քաղկեդոնի որոշումները, և Հայ եկեղեցին դավանաբանորեն սահմանազատվեց բյուզանդական եկեղեցուց։ Հայոց հին տոմարի թվարկությունը սկսվում է 552 թվականից։ 7-րդ դարի սկզբին Աբրահամ Աղբաթանեցի կաթողիկոսի օրոք խզում տեղի ունեցավ նաև Վրաց եկեղեցու հետ, որն ընդունել էր Քաղկեդոնը։ Պատմաբանները նշում են, որ այս վեճերն ունեին նաև քաղաքական կողմ՝ կապված Բյուզանդիայի և Պարսկաստանի մրցակցության հետ։
6-րդ դարում Հայաստանը մնաց երկու կայսրությունների պատերազմների թատերաբեմ։ 571–572 թվականներին Վարդան Կարմիր Մամիկոնյանի գլխավորած ապստամբությունից հետո շատ հայեր ապաստան գտան Բյուզանդիայում, որտեղ հայազգի զինվորականները հաճախ բարձր դիրքերի էին հասնում. նրանցից էր Հուստինիանոս կայսեր նշանավոր զորավար Ներսեսը։ 591 թվականին Մավրիկիոս կայսեր և Խոսրով Բ արքայի պայմանագրով Հայաստանի մեծ մասն անցավ Բյուզանդիային, թեև Դվինը մնաց պարսկական կողմում։ Պատերազմներին չնայած՝ այս դարերում կառուցվեցին Երերույքի բազիլիկը, Օձունի եկեղեցին, Սուրբ Հռիփսիմեի տաճարը (618) և բազմաթիվ այլ եկեղեցիներ, կանգնեցվեցին քանդակազարդ քառակողմ կոթողներ, և ձևավորվեց հայկական քարե ճարտարապետության ինքնատիպ ոճը։ 7-րդ դարի 30-ական թվականներին Սասանյան պետությունը թուլացավ, իսկ հարավից հայտնվեց նոր ուժ՝ Արաբական խալիֆայությունը, որի առաջին արշավանքը Հայաստան տեղի ունեցավ 640 թվականին։
