В ноябре 1914 года Османская империя вступила в Первую мировую войну на стороне Германии. Власть фактически находилась в руках лидеров комитета «Единение и прогресс» — Талаата, Энвера и Джемаля. После поражения османской армии под Сарыкамышем зимой 1914–1915 годов армян обвинили в сотрудничестве с противником. Армянские солдаты, служившие в османской армии, были разоружены и направлены в рабочие батальоны, где многие из них были убиты.
В ночь на 24 апреля 1915 года в Константинополе (Стамбуле) были арестованы армянские интеллигенты, священнослужители, политические деятели и другие представители общины — поначалу несколько сотен человек. Большинство из них были высланы вглубь Анатолии и убиты. Среди погибших были писатели Григор Зохраб, Даниел Варужан, Сиаманто и Рубен Севак. Комитас пережил ссылку, но так и не оправился от перенесённого потрясения. Сегодня 24 апреля — день памяти жертв Геноцида армян.
В конце мая 1915 года османское правительство приняло временный закон о депортации. Жители почти всех армянских общин Западной Армении, Киликии и Анатолии были насильственно депортированы в пустыни Сирии и Месопотамии. Во многих местах мужчин отделяли и убивали за пределами городов, а женщин, детей и стариков гнали пешком в многонедельных маршах, во время которых тысячи людей умирали от голода, жажды, болезней и насилия. Главную роль в этих операциях играла «Специальная организация». Часть выживших добралась до Алеппо и Дейр-эз-Зора, где в 1916 году были убиты и десятки тысяч людей, находившихся в лагерях. Часть женщин и детей была насильно обращена в ислам или забрана в мусульманские семьи. Некоторые османские чиновники и простые люди отказывались участвовать в этом или помогали армянам спастись.
В ряде мест армяне прибегли к самообороне. В апреле–мае 1915 года армяне Вана около 4 недель оборонялись в городе, пока не подошли русская армия и армянские добровольцы. Жители 6 сёл Муса-Лера (Муса-Дага) отказались подчиниться депортации и летом 1915 года более 1 месяца оборонялись на горе, пока в сентябре французские военные корабли не вывезли их — около 4000 человек — в Порт-Саид. Попытки самообороны были также в Карахисаре, Эдессе (Урфе) и других местах, однако большинство из них было подавлено.
Точное число жертв неизвестно. По оценкам большинства историков, в 1915–1923 годах погибло около 1 миллиона армян или больше, а в армянской традиции принята цифра 1,5 миллиона. В тот же период тяжёлые потери понесли также ассирийцы и греки империи. Армянская жизнь в Западной Армении и Киликии, длившаяся тысячелетиями, была прервана, тысячи церквей, монастырей и школ были разрушены или заброшены. В мае 1915 года державы Антанты в совместной декларации осудили эти действия как «преступления против человечности и цивилизации» и предупредили, что виновные понесут ответственность.
Тысячи детей остались сиротами. Американская организация «Помощь Ближнему Востоку» (Near East Relief), созданная в 1915 году как комитет помощи армянам и сирийцам, собрала крупные средства и содержала десятки тысяч сирот в Сирии, Ливане, Греции и Армении. В Александрополе (Гюмри) в её приютах жили тысячи детей, и город получил название «города сирот». В оказании помощи отличились также датчанка Карен Еппе, Фритьоф Нансен и многие другие, а посол США Генри Моргентау и другие очевидцы предали огласке увиденное. В 1919–1920 годах османские военные трибуналы в Константинополе судили ряд виновных и приговорили некоторых из них к смерти, в том числе заочно Талаата, однако вскоре эти процессы были прекращены.
Термин «геноцид» в 1944 году ввёл юрист Рафаэль Лемкин, на размышления которого повлияла и судьба армян. События 1915–1923 годов признали геноцидом многие государства и международные организации, в том числе Уругвай (1965), Европейский парламент (1987), Франция (2001), Германия (2016) и США (2019–2021). Эту оценку разделяют также Международная ассоциация исследователей геноцида и большинство историков, хотя официальная позиция Турции её отвергает. Выжившие и их потомки стали основой современной армянской диаспоры, а мемориальный комплекс Цицернакаберд в Ереване стал местом памяти и почитания.
