Après la chute des Artaxiades, l’Arménie resta pendant plusieurs décennies le principal théâtre de la rivalité entre Rome et les Parthes. Vers 52 apr. J.-C., le roi parthe Vologèse Ier plaça sur le trône d’Arménie son frère Tiridate Ier (Trdat Ier). Rome ne l’accepta pas, et une longue guerre commença, au cours de laquelle le général romain Corbulon prit et incendia Artachat. Finalement, par un accord conclu à Rhandeia en 63, il fut décidé que Tiridate resterait roi, mais qu’il recevrait sa couronne des mains de l’empereur romain. En 66, Tiridate se rendit à Rome avec une suite nombreuse, et l’empereur Néron l’y couronna solennellement. Ainsi s’établit la maison royale des Arsacides d’Arménie, qui, avec quelques interruptions, gouverna le pays pendant plus de trois siècles et demi.
Selon les historiens romains, Tiridate revint de Rome avec des artisans qui aidèrent à reconstruire Artachat. Une inscription grecque trouvée dans la forteresse de Garni attribue sa construction au roi Tiridate. Le temple à colonnade qui s’élève dans l’enceinte est le seul édifice de style hellénistique et romain encore debout en Arménie. La plupart des savants le datent de la seconde moitié du Ier siècle, mais des datations plus tardives ont aussi été proposées, et certains chercheurs pensent qu’il ne s’agit pas d’un temple mais d’un tombeau. Écroulé lors du séisme de 1679, l’édifice a été reconstruit en 1969–1975 à partir des pierres conservées sur place.
Au cours des siècles suivants, l’Arménie demeura au centre de la rivalité entre les deux empires. Au IIe siècle fut fondée la ville de Vagharchapat, qui servit un temps de résidence royale. En 224, les Sassanides remplacèrent les Arsacides en Perse. Ils considéraient les Arsacides d’Arménie comme une maison ennemie, et au milieu du IIIe siècle l’Arménie passa plusieurs décennies sous domination perse. À la fin du siècle, Tiridate III, avec l’appui de Rome, retrouva le trône de ses ancêtres.
Le nom de Tiridate III est lié à l’un des événements décisifs de l’histoire arménienne. Le christianisme avait pénétré en Arménie dès les premiers siècles, et la tradition de l’Église arménienne en attribue la fondation aux apôtres Thaddée et Barthélemy. L’histoire connue sous le nom d’Agathange raconte qu’un chrétien nommé Grégoire, élevé à Césarée (Kayseri) de Cappadoce, servait Tiridate mais refusa de sacrifier à la déesse Anahit, et resta de longues années emprisonné à Khor Virap, près d’Artachat. Selon le même récit, les vierges Hripsimé et Gayané furent martyrisées avec leurs compagnes à Vagharchapat, et le roi tomba gravement malade et ne guérit que par la prière de Grégoire. Tiridate et sa cour reçurent alors le baptême, et Grégoire fut consacré à Césarée évêque principal de l’Arménie. Il est connu dans l’histoire sous le nom de Grégoire l’Illuminateur.
Dans la tradition de l’Église arménienne, la date traditionnelle de la proclamation du christianisme comme religion d’État est 301. Beaucoup d’historiens modernes, s’appuyant sur la chronologie romaine et ecclésiastique, préfèrent une date proche de 314. Quoi qu’il en soit, l’Arménie est habituellement considérée comme le premier pays à avoir adopté le christianisme comme religion d’État. L’église mère construite à Vagharchapat fut appelée plus tard Etchmiadzine, « le Fils unique est descendu », parce que, selon la tradition, Grégoire vit en songe le Christ descendre du ciel et lui montrer l’emplacement de l’église. L’édifice actuel de la cathédrale résulte pour l’essentiel d’une reconstruction de la fin du Ve siècle et de modifications ultérieures. Des églises furent bâties à l’emplacement des sanctuaires païens, et les enfants des prêtres païens, selon Agathange, furent confiés à des écoles. Une église du IVe siècle a été récemment fouillée à Artachat ; c’est l’un des plus anciens édifices chrétiens connus en Arménie.
L’adoption du christianisme éloigna culturellement l’Arménie de la Perse zoroastrienne, mais ne la libéra pas des guerres. Au IVe siècle, les rois arsacides luttèrent à la fois contre la Perse sassanide et contre les puissantes maisons nobles, les nakharars, et leurs relations avec l’Église ne furent pas toujours sereines. Selon la tradition, Khosrov III Kotak transféra la cour à Dvin, ville qu’il avait fondée. Archak II résista de longues années à Chapour II, mais il fut finalement capturé et mourut dans la forteresse perse d’Anyouch. Lors des invasions perses, les tombeaux des Arsacides furent profanés, et, selon Fauste de Byzance, les restes des rois furent transférés à Aghdzk, où le tombeau royal subsiste encore. En 371, sous le règne de Pap, fils d’Archak, le commandant en chef Mouchegh Mamikonian, avec l’appui de troupes romaines, vainquit l’armée perse dans la plaine de Dzirav, dans le Bagrévand. Peu après, cependant, Pap fut tué dans un complot organisé par les Romains.
À la fin du IVe siècle, les deux empires s’entendirent pour partager l’Arménie. Vers 387 (la date exacte est discutée), par un accord entre l’Empire romain et la Perse sassanide, la petite partie occidentale du pays passa à Rome et la grande partie orientale à la Perse. Au début, des rois arsacides régnaient dans les deux parties, mais à l’ouest la royauté fut bientôt supprimée. En Arménie orientale, le règne du roi Vramchapouh (début du Ve siècle) fut relativement paisible, et c’est à cette époque que fut créé l’alphabet arménien. En 428, une partie des nobles arméniens demanda à la cour sassanide de déposer Artachès IV, et le roi de Perse Bahram V, malgré les objections du catholicos Sahak Partev, supprima la royauté. L’Arménie devint un marzpanat perse, une province administrée par un gouverneur perse, même si les maisons nobles et l’Église gardèrent un rôle majeur dans la vie intérieure du pays.
